Medisinske utfordringer Vincent D'Onofrio står overfor inkluderer autisme og dysleksi. I løpet av sin tid på Law and Order: Criminal Intent kollapset han flere ganger på grunn av utmattelse og vekten svingte. Mens han filmet Full Metal Jacket skadet han kneet og trengte operasjon.
D’Onofrio kollapset mens han jobbet med Law and Order: Criminal Intent 10. november 2004. Noen dager senere kollapset han igjen hjemme hos ham. Legene diagnostiserte ham med utmattelse etter innleggelse på sykehuset.
Skuespillerens store arbeidsmengde forårsaket sannsynligvis kollapsene siden TV-dramaserier ofte har opptaksplaner som kan kreve at en skuespiller jobber 14 timer per dag. Selv om mange skuespillere har et daglig scenemaksimum skrevet i kontraktene deres, gjorde ikke D'Onofrio det på den tiden, da det meste av hans tidligere erfaring var i filmer. Før han kollapser i stedet for å hvile i pausen etter programmets forrige sesong jobbet D'Onofrio også med en kortfilm Five Minutes Mr. Welles. En Law and Order-produsent bemerket D'Onofrios praktiske personlighet og at dette øker arbeidsmengden hans.
Født 30. juni 1959 D'Onofrio var et sjenert barn hvis foreldre skilte seg tidlig i livet. Han har et rykte for sin evne som karakterskuespiller. For en av sine første store roller som menig Leonard Lawrence i filmen Full Metal Jacket gikk D'Onofrio opp 70 pund. Han gikk ned det meste av vekten i løpet av ni måneder.
